Den Sirtuinen schreibt man eine lebensverlängernde Wirkung zu. Michael Ristow, Professor für Energiestoffwechsel an der ETH Zürich, wollte wissen, wie genau diese Proteine die Zellen frischhalten und hat hierzu zusammen mit Kollegen einige Experimente durchgeführt (Nat Chem Biol. 2013 Nov;9(11):693-700). Seine Schlussfolgerung: Weil Sirtuine NAD+ verbrauchen, erhöhen sie die Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), in Gesundheitsratgebern gerne auch als „Sauerstoffradikale“ bezeichnet. Dieser ROS-Anstieg in der Zelle wirkt sich dann lebensverlängernd aus. Doch waren es nicht eben jene Sauerstoffverbindungen, die lange Zeit als schwarze Schafe im Zellstoffwechsel galten und die Alterungsprozesse beschleunigen sollten? Wir haben bei Michael Ristow nachgefragt.
Laborjournal: Herr Ristow, Sirtuine sind doch Deacetylasen, die eigentlich Histone modifizieren. Jetzt sagen Sie, dass die lebensverlängernde Wirkung damit nicht im Zusammenhang stehe, sondern der Cofaktor NAD+ die Schlüsselrolle spiele. Wie kommen Sie darauf?
Michael Ristow: Wir haben in C. elegans zeigen können, dass der Umsatz von NAD+ dazu führt, dass mehr Nicotinamid anfällt. Nicotinamid wird weiter metabolisiert und generiert letztendlich über mehrere Zwischenschritte ein ROS-Signal. Es gibt also einen vorübergehenden Radikalanstieg, der dann lebensverlängernd ist. Wenn wir diese Metabolisierung des Nicotinamids mit genetischen Methoden unterbrechen, dann haben Sirtuine keinen lebensverlängernden Effekt.
Aber oxidativer Stress ist doch zellschädigend!
Michael Ristow: Dass ein Radikalanstieg lebensverlängernd wirkt, ist nicht ganz neu und wurde auch schon vorher gezeigt, erstmals im Jahr 2007. Damals haben wir ein Paper über Kalorienrestriktion publiziert; das ist eine klassische Intervention, um Lebensverlängerung herbeizuführen. Da zeigen wir, dass Glukoserestriktion zum Anstieg der Radikalbildung führt und dieser Anstieg kausal erforderlich ist, damit C. elegans länger lebt (Cell Metab. 2007 Oct;6(4):280-93). Wir nennen das mitochondriale Hormesis oder Mitohormesis.
Hormesis, damit meinen sie also Effekte von Substanzen, die in hoher Dosierung schädlich sind, in niedrigen Konzentrationen aber positive Wirkungen haben können.
Michael Ristow: Genau. Ich glaube also nicht, dass ROS immer gut sind. Ab einer bestimmten Schwelle wird das sicher ungesund, aber physiologisch erreichen Sie diese Schwelle eigentlich nie. Wenn ROS in niedriger Dosierung und zeitlich begrenzt auftreten, dann ist das mit einer Impfung vergleichbar, wo ich das System mit einem niedrig dosierten Krankheitserreger konfrontiere. Ähnlich funktionieren die ROS als Induktoren einer Abwehrkapazität, die dann wesentlich länger bestehen bleibt, als das ROS-Signal nachweisbar ist.
Was passiert denn langfristig mit den ROS-Konzentrationen, wenn sie durch Sirtuin-Überaktivität oder Glukose-Restriktion erhöht werden?
Michael Ristow: Erstmal steigen die ROS-Level an. Anschließend werden Transkriptionsfaktoren angeworfen, die eine Reihe von Abwehrmechanismen induzieren, und wenn ich dann fünf Tage später die ROS im Wurm messe, dann sind die Spiegel nicht mehr erhöht, sondern gesenkt.
Das bedeutet also: Die Sauerstoffradikale induzieren Prozesse, die die Zelle widerstandsfähiger machen. Auf lange Sicht gibt es dann sogar weniger oxidativen Stress. Nun haben Sie die ROS-Erhöhung durch Sirtuine in C. elegans untersucht. Sind diese Ergebnisse denn überhaupt auf den Menschen übertragbar?
Michael Ristow: Auf Sirtuine bezogen haben wir uns das nicht angeschaut. Dass aber ROS im Menschen eine gesundheitsfördernde Rolle spielen, ist ziemlich eindeutig. Es gibt einmal eine nicht unerhebliche Zahl an Interventionsstudien im Menschen, wo verschiedene Antioxidantien in verschiedenen Dosierungen und unterschiedlicher Dauer supplementiert worden sind; immer mit einer Vergleichsgruppe, das heißt Placebo-kontrolliert. Und mir ist nahezu keine Studie bekannt, in der es da irgendeinen positiven Effekt gegeben hätte. Also die meisten zeigen gar keinen Effekt, es gibt aber eine ganze Reihe von Studien, die sogar gesundheitsschädigende Wirkungen von Antioxidantien nachweisen.
Haben Sie ein Beispiel für eine Studie, in der der Einfluss von ROS und Antioxidantien auf den menschlichen Körper untersucht wurde? Was gibt es da für messbare Effekte?
Michael Ristow: Wenn gesunde Menschen Ausdauersport treiben, das ist lange bekannt, dann verbessert sich deren Glukosestoffwechsel und die Insulinsensitivität. Und wir haben 2009 eine Studie zusammen mit Matthias Blüher und Michael Stumvoll an der Uni Leipzig durchgeführt, wo wir doppelblind einer Gruppe die Antioxidantien Vitamin C und Vitamin E verabreicht haben, und der anderen Gruppe ein Placebo. Alle haben dann über vier Wochen Sport getrieben, und wir haben vorher und nachher eine Reihe von Parametern bestimmt. In der Placebogruppe verbessern sich all diese Parameter durch Sport, wie man das erwarten würde und auch lange weiß. In der Antioxidantiengruppe aber passiert fast gar nichts. Die gesundheitsfördernde Wirkung von Sport wird durch Antioxidantien im Prinzip komplett aufgehoben (Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 26;106(21):8665-70). Die ROS-Bildung während körperlicher Aktivität trägt also wesentlich dazu bei, dass Sport gesund ist.
Das klingt ja fast so, als seien Vitamine ungesund. Sollte ich also besser kein Obst mehr essen?
Michael Ristow: Wir sind alle damit großgeworden, zu hören, dass Obst und Gemüse so gesund sind, weil sie Vitamin C und Antioxidantien enthalten. Das halte ich für Unsinn. Dass Obst und Gemüse auf jeden Fall gesund sind, dafür gibt es gute und umfangreiche epidemiologische Daten. Nach der Datenlage ist das aber eher unabhängig vom Antioxidantiengehalt. Zugespitzt würde ich sogar sagen: Obst und Gemüse sind gesund, obwohl sie Antioxidantien enthalten. Es ist nämlich so gut wie unmöglich, mit Vitaminen unterversorgt zu sein. Auch weltweit betrachtet gibt es nur sehr wenige Regionen, wo dies heutzutage noch ein Problem darstellt.
Wie erklären Sie sich denn, dass gerade diese Antioxidantien über Jahre hinweg als besonders gesundheitsfördernd galten?
Michael Ristow: Zum einen ganz einfach, weil man prozessierte Lebensmittel in der Regel antioxidativ behandeln muss, damit sie sich möglichst lange halten. Da ist es dann gut, wenn ich einen Zusatzstoff wie Ascorbinsäure, der lebensmitteltechnologisch notwendig ist, auch gesundheitsfördernd vermarkten kann. Außerdem gab es ja die Privatpropaganda von Linus Pauling für Antioxidantien; seither ist das sehr werbewirksam eingesetzt worden.
Linus Pauling, der Chemie-Nobelpreisträger, der glaubte, dass die Einnahmen großer Mengen an Vitamin C vor allen möglichen Krankheiten schützen. Daraus entstand ja eine regelrechte Modewelle.
Michael Ristow: Wobei Vitamin C wohl relativ harmlos ist, weil das einfach über die Niere wieder ausgeschieden wird. In hoher Dosierung kann es womöglich doch irgendwann schädlich werden, aber das ist nie systematisch im Menschen untersucht worden. Vitamin C ist in den epidemiologischen und den prospektiven Studien eigentlich immer als wirkungslos, aber gleichzeitig auch als nicht schädlich eingestuft worden. Die fettlöslichen Antioxidantien sind da problematischer, weil die nicht ausgeschieden, sondern akkumuliert werden.
Das heißt mit Vitaminen in Form von Nahrungsergänzungspillen sollte man eher vorsichtig sein?
Ich würde dringend davon abraten, antioxidative Supplemente einzunehmen. Nach der bestehenden Datenlage ist das bestenfalls sinnlos, im Zweifelsfall sogar schädlich.
Interview: Mario Rembold
Foto: Prof. Michael Ristow, ETH Zürich