(19. Juli 2012) Hartmut Geiger hat Großes vor: Der Ulmer Biochemiker will die Alterung von Stammzellen umkehren. In adulten Mausstammzellen gelang es ihm und seinem Team deren Polarität durch die Hemmung eines Inhibitors wieder herzustellen und sie somit zu verjüngen. Junge hämatopoetische Stammzellen (HSC) unterscheiden sich von alten HSCs nämlich durch die Zellpolarität. In den jungen HSCs sind Polaritätsmarker wie Cdc42 (rot) lokal konzentriert, in älteren HSCs verteilen sie sich homogen über die Zelle.
Der Biochemiker Hartmut Geiger residiert seit 2008 mit seiner klinischen Forschergruppe „Molekulare und zelluläre Alterung“ im Neuen Forschungsgebäude N27 der Uni Ulm, einem schicken Glasbau am Eselsberg. Vorher war Geiger neun Jahre lang Assistenzprofessor am Cincinnati Children’s Hospital und davor, direkt nach seiner Doktorabeit am Freiburger MPI für Immunbiologie, absolvierte er bei Gary van Zant an der University of Kentucky in Lexington ein Forschungsstipendium. Hüben wie drüben erforschte Geiger hämatopoetische Stammzellen (HSC) (siehe auch LJ 9/2009, ab S. 30). Daran hat sich bis heute nichts geändert.
Geheimnis des Alterns
Adulte HSCs, so glaubte man lange, können sich beliebig oft teilen und dabei neben ausdifferenzierten Blutzellen immer wieder neue Stammzellen generieren. Wie sich in den letzten Jahren herausstellte, verändern sich adulte Stammzellen im Lauf der Zeit und können sich im Alter nicht mehr so gut teilen oder bilden nur noch einen Typ von Blutzellen. Bei den HSCs unterscheidet man zwischen longterm (LT-HSC) und shortterm hematopoetic stem cells (ST-HSC). LT-HSCs können sich im Gegensatz zu ST-HSCs immer wieder selbst erneuern, erhalten dadurch den HSC-Pool im Knochenmark aufrecht und garantieren eine lebenslange Versorgung mit frischen Blutzellen. Aus den LT-HSCs gehen auch die ST-HSCs hervor, die sich wiederum zu Vorläufern etwa von Lymphozyten und Erythrozyten weiterentwickeln.
Mit dem Alter kommt es zu Veränderungen des Blutbildes mit teilweise drastischen Auswirkungen: Die Aktivität des Immunsystems nimmt ab, die Anzahl roter Blutkörperchen ist verringert und myeloische Leukämien treten vermehrt auf. „Die Qualität der LT-HSCs nimmt mit zunehmendem Alter ab“, so Geiger. „In alten Mäusen findet man zwar zwei- bis dreimal so viele Stammzellen wie in jungen, aber diese haben eine weitaus geringere Fähigkeit zur Selbsterneuerung.“ Die erhöhte Anzahl kann die verminderte Funktion jedoch nicht ausgleichen.
Wie kann man diese altersbedingten Veränderungen in den Stammzellen rückgängig machen? Dazu haben die Ulmer kürzlich in Cell Stem Cell eine Idee veröffentlicht (10(5):520-30).
Für immer jung
Ein Merkmal von jungen, funktionierenden HSCs ist die Polarität der Zellen. Die einzelnen Zellkomponenten sind nicht gleichmäßig über die Zelle verteilt, sondern treten teilweise lokal gehäuft auf. Wofür das gut ist? „Das würde ich auch gerne wissen!“, nickt Geiger. „Jedes Protein hat eben seinen Platz. Alles muss da sein, wo es gebraucht wird.“ Geiger vergleicht das gerne mit dem Zimmer seiner Tochter: Je nachdem, wie aufgeräumt dieses sei, finde man bestimmte Dinge mehr oder weniger schnell. „Unaufgeräumt ist das Zimmer zwar immer noch bewohnbar, aber die Suche nach einem Buch erfordert viel Zeit und Arbeit.“ Für die Zelle könnte Polarität bedeuten, dass sie bei Bedarf auf äußere Signale schnell reagieren kann. So ist es sicherlich sinnvoll, die für die Adhäsion einer Zelle an einen Untergrund notwendigen Moleküle in den entsprechenden Bereichen der Zelle zu konzentrieren, die an der Oberfläche andocken werden.
Um die Polarität von jungen und alten HSCs zu vergleichen, isolierte Geigers Mitarbeiterin Maria Carolina Florian diese aus dem Knochenmark von jugendlichen und betagten Mäusen. Dabei gewann sie pro Maus etwa 3.000 bis 5.000 Stammzellen. Diese konnte sie anschließend nur sehr kurz kultivieren – wenn überhaupt. An Western Blots war bei solch geringer Zellzahl gar nicht zu denken. Als Polaritätsmarker diente Cdc42, eine kleine RhoGTPase, die bei der intrazellulären Verteilung von Aktin und Tubulin ebenso mitspielt wie bei Zell-Zell-Kontakten und der Adhäsion einer Zelle an die extrazelluläre Matrix. Geiger und Florian konnten zeigen, dass Cdc42 in jungen HSCs lokal konzentriert ist, während HSCs aus adulten Tieren eine recht einheitliche Cdc42-Verteilung in der gesamten Zelle aufwiesen, wobei die Aktivität von Cdc42 proportional mit dem Alter anstieg.
Ist diese gesteigerte Aktivität womöglich für die HSC-Alterung verantwortlich? Tatsächlich fanden Florian und Geiger in Knockout-Mäusen, denen ein spezifischer Cdc42-Inhibitor fehlte, eine hohe Aktivität der kleinen RhoGTPase in chronologisch jungen LT-HSCs, die diese im Hinblick auf Polarität und Funktion alt aussehen ließ. Umgekehrt führte die Hemmung von Cdc42 in alten Stammzellen zu deren Repolarisierung. Kurze in vitro-Behandlung von HSCs mit dem Cdc42-Inhibitor CASIN aus dem Labor von Geigers Kooperationspartner und ehemaligen Kollegen in Cincinnati, Yi Zheng, machte die Auswirkungen der Alterung rückgängig: Polarität und Funktion entsprachen wieder jener von juvenilen Zellen. Noch erstaunlicher war jedoch, dass dieser Effekt dauerhaft war. „Das ist, als würde man einmal eine Aspirin nehmen und nie wieder Kopfschmerzen bekommen“, erklärt Geiger.
Wie das? Geiger vermutet, dass epigenetische Veränderungen der DNA ausschlaggebend sind. So führt CASIN etwa zu einer verstärkten Acetylierung des Histons 4 am Lysin 16 – eine stabile Chromatinmodifikation, die auch auf die Tochterzellen übertragen wird. „Die Korrelation der dreidimensionalen Verteilung von Cdc42 und dieser Acetylierung ist bemerkenswert“, findet Florian. Geiger würde auf einen direkten Zusammenhang zwischen der Aktivität von Cdc42 und den epigenetischen Veränderungen sogar wetten!
Unterstützung aus Schwaben
„Das Thema Stammzellalterung und damit Geweberegeneration ist für die ganze Gesellschaft von großem Interesse“, denkt Geiger. „Schließlich nimmt der Anteil alter Menschen immer mehr zu.“ Das sieht auch die Baden-Württemberg-Stiftung so und unterstützt im Rahmen ihrer „Internationalen Spitzenförderung“ das Projekt für die nächsten drei Jahre. Geiger erwartet jedoch nicht, in drei Jahren alle Fragen geklärt zu haben. „Es ist kein Ende in Sicht!“, meint er. „Wir möchten Zustände und Funktionen nicht einfach nur beschreiben können, sondern diese dann auch beeinflussen.“ Dafür biete Ulm alle notwendigen Voraussetzungen, sagt Geiger. „Wir können hier auf sehr hohem Niveau forschen“, ergänzt Florian.
Und sie wurden mit einer aufsehenerregenden Erkenntnis belohnt: Altern ist reversibel! Zumindest das von adulten Blutstammzellen. Welcher Mechanismus dahinter steckt, ist noch unklar, und auch, ob die Erkenntnis auf Menschen übertragbar ist. Eines jedoch können Geiger & Co. jetzt schon absehen: Das Projekt garantiert ein langes Forscherleben.
Stefanie Haas
Bilder: AG Geiger (Stammzelle), Stefanie Haas (Gruppe)
Dieser Text ist in Laborjournal 7-8/2012 erschienen.