(8. Oktober 2010) Das bekannteste Symptom bei Morbus Alzheimer ist das Absterben von Neuronen, verbunden mit fortschreitendem Gedächtnisverlust. Da im Gehirn dieser Patienten charakteristische Ablagerungen von Amyloid-β-Peptiden, die berüchtigten Plaques, auftreten, werden diese oft als Hauptfaktor der Krankheitsentstehung angesehen. Ob dem so ist, bleibt unklar. Einige Forschungsergebnisse etwa der Gruppe um Rudolph Tanzi vom Massachusetts General Hospital in Boston deuten vielmehr auf eine Schutzfunktion von Amyloid-β (Aβ) gegen Infektionen mit Candida albicans, Streptokokken und anderen Bakterien hin (PLoS ONE 2010, 5(3):e9505). Aβ könnte nach Ansicht von Tanzi et al. Teil der angeborenen Immunität sein, und im Gehirn von Alzheimer-Patienten wären die erhöhten Mengen von Aβ Reaktion auf eine Infektion.
Immuntherapeutische Ansätze gegen Aβ hatten bisher keinen durchschlagenden Erfolg. Außerdem gibt es inzwischen Hinweise auf Aβ-unabhängige Signalwege bei der Krankheitsentstehung. Manche Forscher vermuten, dass Entstehung und Ausbruch der Krankheit zum größten Teil angeboren ist (Archives of General Psychiatry 2006, 63:168-74) .
Drei neue Veröffentlichungen bleiben jedoch der Amyloid-Plaque-Hypothese treu.
Das Team um Stefan Lichtenthaler, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und LMU München, etwa setzt bei der Entstehung der Plaques an. Amyloid-Vorläuferprotein (Amyloid Precursor Protein, APP) wird normalerweise von α-Sekretasen gespalten, Metalloproteasen der ADAM-Familie. Dies verhindert die Entstehung und Ablagerung von Amyloid-β-Peptid (die Alzheimer-Plaques). Die für Morbus Alzheimer charakteristischen Ablagerungen von Aβ entstehen, wenn APP durch β-Sekretasen gespalten wird. Über RNAi-vermittelten Knockdown mehrerer Enzyme der ADAM-Familie fanden die Münchner Wissenschaftler heraus, dass ADAM10 diejenige unter den α-Sekretasen ist, die kein Aβ entstehen lässt (The EMBO Journal 2010, 29:3020-32). Dieses Enzym besitzt bei Alzheimer-Patienten eine verringerte Aktivität, so dass hier das Vorläuferprotein bevorzugt unter Bildung von Aβ gespalten wird. Die Stimulation von ADAM10 könnte somit eine Möglichkeit darstellen, die Entstehung der Aβ-Plaques zu verhindern.
Amerikanische Wissenschaftler um Yang K. Xiang, Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Illinois in Urbana, interessierten sich für die Signalwege, die hinter dem Aβ-Effekt stehen (The FASEB Journal 2010, 24:3511-21). Es war bereits bekannt, dass Aβ in Neuronen α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA)-Rezeptoren stimuliert. Die Hyperaktivität dieser Glutamatrezeptoren führt zu erhöhtem Calcium-Einstrom in die Zelle und als Folge dieser Reizüberflutung zu exzitotoxischem Zelltod. Die Studie von Wang et al. klärte nun auf, wie Aβ diesen Effekt bewirkt. Die Forscher zeigten, dass lösliches Aβ an den β2-Adrenorezeptor auf Neuronen bindet, was zur Stimulation der AMPA-Ionenkanäle über Proteinkinase A führt. Der β-Adrenorezeptor ist ein besonders interessantes Therapie-Target, da Aβ unabhängig von der Neurotransmitterbindungsstelle mit dem Rezeptor interagiert. Die Bindung von Aβ könnte also ohne Verlust der anderen Rezeptor-Funktionen verhindert werden.
Die Entschlüsselung der Signalwege interessierte auch Arundhati Jana und Kalipada Pahan, Department of Neurological Science, Rush University Medical Center, Chicago. Sie beschreiben einen Mechanismus, der zum Plaque-bedingten Absterben der Neuronen führen kann (Journal of Neuroscience 2010, 30(38):12676-89). Eine wesentliche Rolle hierbei spielen Gliazellen im Gehirn, etwa Astrozyten, die durch Aβ aktiviert werden können. Diese treiben die Neuronen in den Selbstmord. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass dieser Effekt über die neutrale Sphingomyelinase (N-SMase) vermittelt wird. Astrozyten werden über N-SMase durch fibrilläres Amyloid-β 1-42 (Aβ1-42)-Peptid aktiviert, worauf sie unter anderem das proapoptotische Lipid Ceramid produzieren, welches das Schicksal der Neuronen besiegelt. Antisense-Knockdown von N-SMase in Mäusen verringerte die Aktivierung von Astrozyten und schützte die Neuronen in vivo vor fibrillärer Aβ-Toxizität.
Kai Krämer
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